如何靶向降解促癌癥蛋白？

癌癥研究越來越關注于靶向作用引發疾病蛋白的療法開發，其中研究者們對發生早期降解的蛋白進行了標記，近日發表于雜志Nature上的研究論文中，來自瑞士巴塞爾弗雷德里希*研究所的科學家就揭示了特殊化合物如何攔截遍在蛋白連接酶來靶向作用特殊的蛋白進行降解，該機制或為靶向降解特殊的癌癥蛋白提供思路。

過去10年里，癌癥研究者們不斷尋找利用細胞的“廢物處理系統”來誘導促進癌癥發生蛋白的降解，為了誘發這種蛋白發生降解，細胞內的蛋白通常需要被處理標記進行標記，而這一過程通常由遍在蛋白連接酶來完成，因此研究者們已經找到了多種策略來揭示引發疾病的蛋白對遍在蛋白連接酶的敏感性，并且幫助誘導疾病蛋白的降解。

這項研究中，研究者表示，一種小型的藥物分子可以通過將其黏貼在遍在蛋白連接酶上從而“動搖”特殊的癌癥蛋白，研究者Thoma說道，這是一種新型治療制劑的作用方式，其可以誘導特殊靶點的選擇性降解，而不是抑制酶類的功能；同時這種方式也闡明了藥理學研究中出現的一種新模式，而研究人員在分子水平上觀察到了其作用的機制。

科學家們通過調查沙立度胺的衍生物*描述了這種機制，在臨床中該藥物可以有效治療某些血液癌癥，比如多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征等，在這些疾病中藥物會誘導多種和癌癥相關的蛋白進行降解，包括酪蛋白激酶1α (CK1α)；然而研究者并不清楚*如何改變相關的遍在蛋白連接酶復合物的特異性，以便酪蛋白激酶1α被標記進行降解。

通過闡明DDB1–CRBN晶體結構同*及CK1α的結合，研究者就闡明了*可以促進其同CK1α的結合，在遍在蛋白連接酶復合物中，CRBN主要負責招募“基底”物質，*結合CRBN后就可以產生一種新型的界面，而這對于結合CK1α恰恰是非常必須的。

以藥物*為例，該藥物的效率是基于其可以誘導疾病蛋白酶類降解，而不是抑制酶類的活性，研究者zui后說道，通過揭示小型分子如何將特殊蛋白黏貼到遍在蛋白連接酶上，我們就可以獲得一種“藍圖”，這或許可以幫助后期我們開發一系列小型的分子治療藥物。